MONITORAGGIO ON-LINE DELLA RIMOZIONE DI UREA DURANTE IL TRATTAMENTO EMODIALITICO
PRESCRIZIONE E CONTROLLO DELLA DOSE SOMMISTRATA

Riccardo Cipolla Baxter spa

Introduzione
L'emodialisi quale terapia sostitutiva della funzione renale è ad oggi una tecnica ormai ben definita. Gli studi eseguiti in questi ultimi 35-40 anni e la ricerca tecnologica ci hanno infatti permesso di ottimizzare e personalizzare le terapie ottenendo risultati fino ad allora insperati soprattutto in materia di qualità di vita offerta al paziente. In termini di prescrizione occorre però tenere sempre presente quelli che sono I targets finali della terapia stessa e cioè: garantire una completa riabilitazione del paziente mediante un controllo sul livello delle tossine uremiche in presenza di una sufficiente dieta alimentare.

OBBIETTIVO: Ottimizzare la terapia per fornire una dose dialitica adeguata

Il bilancio azotato tra l' apporto nutrizionale e la rimozione delle tossine è un continuo processo interattivo che il medico deve gestire assieme al paziente.

La rimozione della molecola dell'Urea e le probabilità di ospedalizzazione e di morte
La molecola dell'urea , nonostante la sua moderata tossicità rappresenta il marker ideale dato che il suo accumulo è strettamente legato al metabolismo proteico mentre la sua eliminazione dipente dal corretto funzionamento renale. Parlando perciò di terapie emodialitiche, l'eliminazione di questa molecola può rappresentare una valida funzione per determinare l'efficienza e l'adeguatezza della dose dialitica somministrata soprattutto in relazione all'efficienza della clearence dei soluti di piccole dimensioni .E' oggi visione comune ,al fine di garantire un livello sufficientemente basso di MORBILITA' e di MORTALITA' dei pazienti,definire quale limite acettabile un livello di CLEARANCE di UREA (Litri di Clearance /Litri di H2O corporea) settimanale > 3.

Fonte: Hakim R.M., Depner T.A., Parker T.F. ; Am. J. Kidney Dis. 1992 ; 20 : 107-122

L'importanza del fattore nutrizionale
Da altri studi si evince anche quanto importante sia il fattore nutrizionale anch'esso correlato all'ospedalizzazione e alla precoce mortalità del paziente uremico cronico.
Secondo la letteratura,si verifica una malnutrizione di pazienti in dialisi tra il 20 ed il 60 %. "Nella nostra popolazione,oltre il 50 % dei pazienti in emodialisi sono malnutriti relativamente a proteine-calorie". "I pazienti cronici in dialisi con uno scarso status nutrizionale hanno un elevato incremento della morbilità e della mortalità".
Fonte: Marckmann P.,J Int Med; 226, 1989


Fonte : Acchiardo et al. ; 1983.
KT/V e "PCR


Fonte: Lindsay et al. ; Kidney Int. 1994 ; vol 45, S-85 S-91

Da tali considerazioni si sono fissati, anche per questo parametro, dei limiti minimi da rispettare nella prescrizione di una dieta equilibrata. In un paziente stabile infatti la quantità di proteine introdotte mediante dieta alimentare espressa con il PCR dovrà essere > 1,1/kg/dì
Riassumendo quindi:

Il KT/V

è un indice per quantificare la dose dialitica e rappresenta la frazione dell' acqua corporea depurata dall' urea durante la dialisi.

(K= Clearance, T= Tempo, V= Volume dell' acqua corporea)

I suoi targets ottimali sono:

Clearance dell'Urea X tempo della seduta dialitica/Volume di distribuzione dell'H2O corporea
³ 1.2 in ognuna delle 3 sedute sett.(1.2÷1.4)

Il PCR
consente la valutazione dello stato nutrizionale del paziente.Nei pazienti stabili,il PCR è un buon indicatore dell' introito proteico tramite dieta.

(PCR=DPI)

"DPI" : Dietary Protein Intake (Introito proteico tramite dieta)

PCR=(9.35x Gu +0.29 x V) >1.1 (1.1+/-1.4)

In genere il dato viene normalizzato per un volume di distribuzione pari al 58% del peso corporeo PCRn = g/kg/BW

Pertanto la verifica di entrambi i parametri ci permette di effettuare una completa valutazione biochimica ed una corretta prescrizione dialitica


Tratto e modificato da Gotch FA Sarget Kidney Intermational 1985

Con la validazione di questi targets si può facilmente intuire l'importanza che ha assunto in questi ultimi anni lo studio dei modelli cinetici dell'urea quale strumento di supporto al nefrologo per stimare, quantificare e garantire la corretta dose dialitica da somministrare al paziente. La determinazione delle clearances somministrate mediante l' utilizzo di modelli cinetici è però una operazione decisamente complessa ed è spesso, a causa delle variabili legate ai prelievi ematici e alle formule utilizzate per il calcolo, fonte di errori di stima . Per semplificare il calcolo a volte vengono utilizzate formule che non tengono in considerazione alcuni importanti fattori quali ad esempio la velocità di rigenerazione dell'urea durante la seduta o ancora la velocità di scambio compartimentale legato al passaggio delle molecole dal comparto cellulare al comparto interstiziale e da questo al comparto plasmatico. Allo stesso tempo durante le fasi di prelievo e di determinazione dei campioni di sangue e di dialisato altri errori potrebbero essere introdotti portando così inevitabilmente a fornire un risultato non corretto. In alternativa la quantificazione tramite la raccolta di tutto il dialisato esausto ha l'handicap di essere molto ingombrante e non facilmente proponibile in routine in un comune centro dialisi.

Valutazione delle variabili e dei fattori che entrano in gioco durante il trattamento per una corretta analisi dei dati di depurazione
Fonte : Mandolfo S , Cancarini G. "ADEGUATEZZA DEL TRATTAMENTO DIALITICO ASPETTI PRATICI " in : Aspetti tecnici in nefrologia &endash;Accademia nazionale di medicina editore 1999 pag 3-26

Modelli cinetici compartimentali
Con i modelli cinetici si tende a valutare il comportamento dell'urea all'interno del paziente durante la sessione di dialisi. Per far ciò si è dovuto considerare alcuni aspetti fisici dell'organismo quali condizioni fisse.

  • L'organismo infatti viene normalmente rappresentato in uno o due compartimenti
  • Il volume di distribuzione dell'urea è considerato pari a quello dell'acqua corporea
  • Il volume extracellulare rappresenta 1/3 del volume dell' acqua corporea, l'intracellulare rappresenta I restanti 2/3
  • I coefficienti di scambio tra intra ed extracellulare vengono assunti costanti
  • Tutti i compartimenti hanno ad inizio dialisi una identica concentrazione di urea
  • Viene considerata l'influenza dell'eventuale funzione renale residua
  • La generazione di urea è costante in corso di dialisi
  • Il rebound post-dialitico è in relazione al passaggio di urea dall'intra all'extracellulare
  • L'indice di depurazione è Il KT/V

Modello dei flussi regionali
In alternativa si può scegliere di analizzare il trattamento secondo un modello matematico detto dei "flussi regionali" in cui:

  • L'organismo viene rappresentato in almeno cinque compartimenti
  • Tutti i compartimenti hanno volume costante
  • Non vengono considerati passaggi di soluti ed acqua tra i vari volumi
  • Tutti i compartimenti hanno ad inizio dialisi una identica concentrazione di urea
  • Non viene considerata l'eventuale funzione renale residua
  • La generazione di urea è costante e similare nei vari compartimenti
  • Il rebound post-dialitico è in relazione al "dissequestro" di urea dagli organi "low-flow"
  • Il concetto di adeguatezza dialitica è in relazione alla quantità di urea rimossa

Appare chiaro in entrambi i casi che per ottenere un dato che si avvicina al reale tutte queste variabili devono essere considerate ed è altrettanto chiaro che ciò complica notevolmente i calcoli

La metodica ed i tempi del prelievo post-dialisi sono spesso causa di errori di stima
Altri problemi possono insorgere se al momento dei prelievi di inizio e fine seduta dialitica non vengono rispettate una serie di indicazioni chiave:

  • Tecnica "Low-Flow" per prelievi fine dialisi evitando il ricircolo AV
  • Ridurre la pompa sangue a 100 ml per 20 secondi
  • Eseguire prelievo dalla linea arteriosa
  • Mantenere i tempi di prelievo entro quanto previsto in metodica. Tale regola è di vitale importanza soprattutto allo stacco; ciò permette di valutare la presenza del ricircolo all'accesso vascolare (dopo 2min), del ricircolo cardio-polmonare o di disequilibrio trans-cellulare

Ricircolo Accesso Vascolare

  • Il ricircolo è la quota (ml/min) di sangue depurato dal circuito extracorporeo che ritorna al filtro senza passare attraverso il sistema dei capillari del circolo sistemico
  • Viene espresso come frazione percentuale (%)

Conseguenze del ricircolo riduzione dell'efficienza dialitica
La presenza di ricircolo in HD è un fenomeno naturale e come si può osservare dal grafico sottoriportato influisce notevolmente sulla resa del trattamento (mediamente per il 10-12%).

Altri Fattori

Fattori legati al paziente
  • Peso corporeo
  • Volume di distribuzione
  • Funzione renale residua
  • Accesso vascolare (portata)
  • Viscosità ematica (ematocrito, protocrito)
  • Introito proteico
  • Condizioni di ipercatabolismo
Fattori legati al trattamento
  • Filtro
  • Flusso ematico
  • Flusso dialisato
  • Tempi di trattamento
  • Posizione degli aghi (eventuale ricircolo)
  • Frequenza di trattamento
  • Metodica dialitica

Altre cause di possibili errori che potrebbero portare ad una prescrizione non corretta e a una dose dialitica insufficiente

  1. Clearance del filtro
    1. ricircolo della FAV
    2. pompa sangue "non" a regime per problemi di FAV, ripetute ipotensioni, dimenticanza, ecc
    3. resa del filtro < alle attese per parziale coagulazione, difetti di produzione, dialisato non in controcorrente
  2. Volume di distribuzione
    1. considerato uguale (58%) nell'uomo e nella donna
    2. malnutrizione ed obesità
  3. Tempo
    1. dialisi interrotta per problemi clinici
    2. dialisi interrotta per problemi tecnici
    3. dialisi "accorciate" per problemi organizzativi
  4. Prelievi
    1. pre-dialisi (ritardato, con presenza di fisiologica)
    2. post-dialisi (tecnica di prelievo non corretta, tempi di prelievo non corretti)
  5. Errori di laboratorio
  6. Errori nella trascrizione

Da uno studio americano si evince che mediamente esistono differenze sostanziali dalla dose prescritta a quella effettivamente somministrata.


Da ciò nasce quindi l'esigenza di applicare la tecnologia al fine di semplificare il lavoro del personale medico ed infermieristico eliminado così le possibilità di errore.

Vantaggi del monitoraggio "on-line"

  1. determinazione della dose dialitica effettivamente somministrata
  2. determinazione della dose dialitica in tempo reale
  3. assenza di prelievi ematochimici
  4. assenza di analisi del laboratorio
  5. previsione del dato finale di Kt/V dopo circa 60 minuti
  6. maggiore accuratezza dei dati
  7. potenziale sviluppo di sistemi di biofeedback
  8. riduzione di lavoro da parte del personale infermieristico

Descrizione delle caratteristiche tecniche dell'Urea Monitor 1000
L' Urea Monitor 1000® è stato studiato e sviluppato proprio per soddisfare questi requisiti di semplicità di utilizzo e di precisione nella determinazione dei valori targets del trattamento. Il monitor lavora direttamente analizzando a cadenze fisse (ogni 5' durante i primi 30' di dialisi-ogni 10'-15' per il resto del trattamento) il dialisato che effluisce dal dializzatore e da questo costruisce una curva a doppia regressione esponenziale.

L'UM1000 estrae campioni dal dialisato effluente: Ogni 5 minuti durante i primi 30 minuti
Ogni 10-15 minuti fino a fine dialisi

Da questi campioni viene fatto un profilo Tempo-Concentrazione di concentrazione dell'Urea.

La scissione chimica dell'Urea e il sistema di lettura
Le misurazioni vengono effettuate mediante un elettrodo ionoselettivo di ammonio sul quale è installata una capsula con una membrana semipermeabile sulla quale è stata fissata chimicamente dell' UREASI. Questo enzima ,estratto dai semi di soia, catalizza la scissione dell'urea in NH3 e CO2 in misura proporzionale alla concentrazione di urea presente in soluzione. A questo punto lo strumento mediante l'elettrodo andrà a leggere il potenziale che sarà ovviamente proporzionale alla concentrazione di ammonio liberata.

O

||
ureasi
NH3-C-NH3 + H2OÆ2NH3 + CO2 +2H

Il sistema si autocalibra periodicamente prima di ogni determinazione utilizzando 2 standards in soluzione acquosa tamponata chiamati std A-std B rispettivamente di 10 e 50 mg/dl di BUN ed utilizza uno standard di riferimento con una concentrazione pari a 2mol/l di KCl . La curva di calibrazione così ottenuta può essere riverificata utilizzando dei campioni di controllo pretitolati. Il sistema comunque segnala e permette di procedere con il monitoraggio della terapia solo se tale curva è contenuta entro un range di accettabilità. Qui di seguito sono riportati i valori di tipici di riferimento ed i test eseguiti durante la fase di calibrazione

Standard Range di normalità in mV
Valori tipici



Std A
-10+-70 mV
-40mV
Aria
+28+-30mV
-29mV
Std B
+15+-45mV
-10mV

TEST

  1. Test "Air Detector "= > differenza tra la lettura dell'aria(mv) e dello std A(mv) deve essere > di 10mv Es. -29 mv-(-40mv) >10 mv
  2. La differenza tra (standard B mv) - (standard Amv) deve essere >22.5mv Es. -10mv -(40 mv) > 22.5
  3. La pendenza della curva deve essere contenuta nel range di 16.5 ¸ 22.0

A calibrazione effettuata il sistema richiede di inserire i parametri che caratterizzano il paziente da monitorare

  1. Parametri da Immettere:

  • Numero del Paziente
  • Nome Paziente.
  • Obiettivo calo ponderale.
  • Peso secco Paziente.
  • Sesso.
  • Durata trattamento.
  • Trattamenti per settimana.
  • Numero sessione (Giorno della settimana).
  • Flusso del dialisato.
  • Concentrazione del K+ nel dialisato.
  • Funzione renale residua.
  • Tipo di tampone nel dialisato (acetato o bicarbonato).

Parametri forniti durante la dialisi:

Cb Campione d'equilibrio (concentrazione Urea predialisi).
Al momento della connessione l'analizzatore che come abbiamo detto associa un elettrodo ionoselettivo di ammonio ad un metodo enzimatico, è in grado di calcolare automaticamente l'Azotemia predialitica del paziente semplicemente ponendo il dializzatore in condizione di by-pass ed ultrafiltrando a secco per circa 5-7 minuti. Ciò porterà infatti ad un equilibrio fra la concentrazione dell'urea plasmatica e quella del dialisato. Questo dato è fondamentale al fine di valutare il volume di distribuzione nel paziente

Urea rimossa (Aggiornata durante la sessione).
Ottenuto il campione di equilibrio avrà inizio come di consueto la sessione di dialisi. A questo punto l'analizzatore effettuerà prelievi a cadenza prefissata dal programma monitorando cosi nel tempo la rimozione di urea e già dopo il secondo campionamento riporterà questo dato sul display:

    • Urea rimossa = Conc. Urea T0-Conc. Urea T1

cKT/V: dopo 45 min. fino a fine trattamento.
Dopo soli 45' dall'inizio della terapia il monitor è in grado di visualizzare la clearance somministrata. Questo dato verrà aggiornato dopo ogni campionamento pKT/V: dopo 90 min. fino a fine trattamento. Dopo 90' lo strumento effettua una proiezione del dato di clearance somministrato fino a quel momento e visualizza il KT/V finale previsto. Il modello cinetico Bicompartimentale utilizzato per l'elaborazione lo rende particolarmente attendibile . Questo dato verrà quindi aggiornato durante i successivi campionamenti

  • Parametri forniti a fine dialisi

  • KT/V somministrato.
  • KT/V totale; integrando la funzione renale residua.

Come si può vedere dalla rappresentazione grafica i valori di BUN non decrescono linearmente durante la dialisi.

Il KT/V è calcolato direttamente dalla pendenza del profilo della concentrazione nel tempo fornendo il rapporto K/V nel tempo.

Quantità totale Urea rimossa.
L' UM 1000 calcola l'Area sotto la curva del profilo tempo-concentrazione corrispondente al Logaritmo della concentrazione media dell' Urea.

  • Logaritmo concentrazione media Urea = Cdo-CdF Cdo Ln CdF

Rimozione Totale dell' Urea (mg) equivale: Log concentrazione media x tempo x flusso dialisato.

  • Cdo : Concentrazione iniziale dell'Urea nel dialisato.
    Cdf : Concentrazione finale dell' Urea nel dialisato.

Si assume per pazienti stabili:

Rimozione settimanale dell' Urea / 10080 minuti = Generazione settimanale dell' Urea

Conoscendo la rimozione dell' urea per un dato trattamento-giorno della settimana, l'Urea Monitor proietta la rimozione settimanale.

  • "PCR", PCRn.

Rimozione totale settimanale / 10080 minuti = Tasso di generazione dell'Urea (mg/min)

  • Da cui si otterranno:

Quantità di Urea Rimosssa / Quantità di Urea Pre-dialisi

A differenza del KT/V , il SRI è un approccio diretto basato sulla rimozione d'urea e non sulla clearance d'urea

SRI" integra il rebound post- dialitico (effetto doppio pool) e le variazioni del volume del paziente durante la dialisi.

Il Campione d' Equilibrio fornisce la concentrazione predialisi dell' Urea.
L' Urea Monitor calcola la distribuzione volumetrica dell' Urea del paziente
La quantità dell' Urea nel paziente all' inizio del trattamento equivale: C x V.
L' Urea Monitor 1000 calcola la quantità netta di Urea rimossa durante il trattamento.

Calcolo del volume

L' Urea Monitor calcola V o "il volume di distribuzione del paziente" in questo modo:

  • PCR" normalizzato per il peso secco del paziente: .
    PCR = PCR / Peso (g /kg/die).
  • PCR" normalizzato per la distribuzione volumetrica del paziente: "nPCRv".
    PCRn =(PCR/V) x 0.58 (g /kg/die).
  • SRI"
    (Solute Removal Index) è un indice di adequatezza dialitica basato sulla rimozione di urea piuttosto che sulla clearance. "SRI" è una riduzione percentuale del contenuto di urea nell'organismo.
    • SRI= (Rimozione netta Urea / contenuto Urea preDialisi) X 100
  • Il KT/V è calcolato direttamente dalla pendenza del profilo Tempo-Concentrazione dell'Urea Rimossa.
  • La clearance totale corporea è calcolata dal campione d'equilibrio ed il profilo Tempo-Concentrazione.

Calcolo della clearance corporea totale

L' UM 1000 calcola il logaritmo della concentrazione media utilizzando il campione d'equilibrio ed il profilo tempo-concentrazione .

Ottimizzazione del trattamento dialitico con l'Urea Monitor

L'insieme di questi dati ci permette così di valutare facilmente la terapia dialitica e di ottimizzarla direttamente sul paziente correggendo quelle variabili che concorrono seduta per seduta a ridurne il dosaggio prescritto.

Qui di seguito è riportato lo schema pratico che sintetizza come l'urea Monitor possa aiutare il nefrologo nel valutare gli aspetti clinici e terapeutici del paziente emodializzato

    • KWB = Urea totale rimossa / Log Conc.media x Tempo

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