Tecnica "On-line" per la Produzione di Liquido di Sostituzione per Emofiltrazione:
Aspetti sulla Sicurezza Microbiologica

Dr. Rolf Nystrand Bio-TeQ Nystrand Consulting, Malmö, Sweden

Introduzione
Quando i reni non sono più in grado di compiere il loro lavoro, l’individuo entra in una situazione conosciuta come lo stadio finale della malattia renale (ESRD). La dialisi è il trattamento medico che sostituirà questa funzione. Nella maggior parte dei casi, sino a qualche anno fa, la dialisi era svolta utilizzando l’emodialisi standard. Con questo metodo di trattamento, il sangue del paziente scorre in un lato della membrana semi-permeabile in un dializzatore (rene artificiale) e una soluzione salina scorre nell’altro lato della membrana ad un flusso di corrente opposto.

In genere, per avere una dialisi più efficiente, vengono utilizzati i metodi di trattamento di emodiafiltrazione ed emofiltrazione. In questi tipi di trattamento un liquido di sostituzione viene aggiunto nel circuito ematico e continuamente rimosso dal dializzatore utilizzato. Il vantaggio di questi metodi di trattamento è di avere un procedimento più vicino al modo in cui i reni lavorano naturalmente. D’altra parte, questi metodi richiedono grandi volumi di liquido sterile, da 10 a 30 litri circa per l’emodiafiltrazione e da 70 a 100 litri per l’emofiltrazione. Ciò ha reso questi metodi di trattamento costosi. I liquidi vengono tradizionalmente prodotti dall’industria farmaceutica in apposite sacche da 5 litri. Tuttavia non tutte le soluzioni in sacca sono stabili o possono essere prodotte. E’ il caso, per esempio, del bicarbonato di sodio quando viene utilizzato come tampone. Oggi il bicarbonato di sodio è il tampone predominante in assoluto, pertanto è necessario trovare un metodo di produzione di liquidi alternativo. Già nel 1978 LW Henderson (13) aveva descritto una tecnica che utilizzava la filtrazione per produrre un liquido di sostituzione " on line ", cioè preparando il liquido direttamente sul posto e dandolo al paziente. Da allora è stato fatto un continuo lavoro di sviluppo per realizzare un sistema che fosse capace di unire sterilizzazione e somministrazione di liquido di sostituzione in emodiafiltrazione e emofiltrazione. Il risultato di questo lavoro è un’apparecchiatura per dialisi con la caratteristica di produrre liquido sterile di sostituzione. Sino ad oggi sono stati effettuati oltre 4 milioni di trattamenti che hanno richiesto l’utilizzo di circa 100 milioni di litri di liquido di sostituzione. Il metodo più comune è l’emodiafiltrazione. L’emodiafiltrazione "on line" è utilizzata in numerose cliniche di dialisi, delle quali circa 65 sono in Svezia, 1000 in Germania, 900 in Italia, 600 in Francia e 2500 negli USA. Il numero di dializzati è di circa 1.000.000 nel mondo con un aumento annuo del 7-9 % circa.

Il sistema "on line"
Il sistema "on line" è realizzato con le seguenti caratteristiche:

  • Acqua di una qualità che corrisponda alle normative applicabili Eur Ph 3rd e 1997 (9), SLS 2001 (14) o AAMI (1)
  • Concentrati (chimici) che corrispondano alle normative applicabili (10)
  • Monitor per dialisi con sistema di filtrazione

L’acqua è quella del centro dialisi sottoposta ad un procedimento d’osmosi inversa. Quest’acqua deve corrispondere ad uno standard valido appropriato. In Europa questo significa < 102 CFU/ml per microrganismi e < 0.25 EU/ml per endotossine (9).

Sistemi differenti
Il monitor per la dialisi è dotato di un sistema di ultrafiltrazione, che viene utilizzato per filtrare i liquidi nel circuito. I filtri utilizzati sono ultrafiltri a fibre cave. Le membrane sono in poliamide o polisulfone. Esistono al momento sul mercato due principi differenti, quando si parla di filtrazione e utilizzo di filtri. Un principio è quello di utilizzare tre filtri-barriera con un filtro sterile monouso come ultimo filtro. L’altro principio è quello di utilizzare 2 filtri —barriera con una disinfezione e un impiego multiplo di entrambi i filtri. In questa relazione il sistema a tre filtri è utilizzato come esempio, e viene fatta una comparazione con il sistema a due filtri.

Il sistema a 3 filtri

I filtri utilizzati nel sistema a 3 filtri sono gli U-8000S, che hanno una superficie di 2.2 m2 per il primo e secondo filtro. La membrana è in poliamide (PA) ed è composta da 13100 fibre cave. Questi filtri sono per uso multiplo e disinfettati tra un trattamento e l’altro. Il terzo filtro è un filtro sterile monouso U-2000 con una superficie di 0.2 m2. La membrana è in poliamide ed è composta da 2400 fibre cave. Il primo filtro filtra l’acqua che dovrà essere utilizzata, proveniente dall’osmosi inversa del centro dialisi. Il secondo filtro filtra il liquido di dialisi ottenuto mescolando l’acqua con due tipi di concentrato: A (Concentrato acido) e B (Concentrato di bicarbonato di sodio). Il terzo filtro filtra il liquido di dialisi che è utilizzato come liquido di sostituzione.

Filtrazione come metodo di sterilizzazione
Il sistema "on-line" utilizza la filtrazione come metodo di sterilizzazione. Il filtro, che deve essere considerato come un filtro sterilizzante deve avere una ritenzione di organismi > 107 di Brevundimonas (Pseudomonas) diminuita ATCC 19146 per cm2 di area del filtro (14). I filtri di tipo U-8000S e U-2000 soddisfano questi criteri. Al momento non esiste un’impostazione ufficiale per la riduzione di virus o endotossine tramite filtrazione. Gli ultrafiltri U-8000S e U-2000 hanno le seguente caratteristiche:

  • per i virus, la ritenzione è > 103 cm2, utilizzando come organismo per test un virus di tipo T7;
  • per le endotossine, la ritenzione varia a seconda della dimensione e dell’aspetto molecolare.

Per una miscela di endotossine naturale, la ritenzione è > 3 logaritmi. L’endotossina standard da E coli 055: B5 ha una ritenzione di > 3,5 logaritmi. In altre applicazioni, nell’industria farmaceutica e nell’uso clinico, la ritenzione è riportata a > 6 logaritmi (4,16).

La capacità nominale di ritenzione del filtro

La capacità nominale di ritenzione di un filtro è data dalla superficie dell’area in cm2 moltiplicata per la ritenzione minima/cm2. Per un filtro di tipo U-8000S, questo significa 22000 x 107 = 2.2 x 1011. Come esempio, il filtro può essere utilizzato per tre mesi, eseguendo 3 sedute di dialisi al giorno, per 6 giorni alla settimana, impiegando ad ogni seduta 150 litri. Questo dà un volume filtrato di 34000 litri. Ogni ml può pertanto avere una carica microbica di 6.4 x 103 CFU e rientrare nella capacità nominale. La capacità nominale di ritenzione per il filtro U-2000 è calcolata allo stesso modo, 2000 x 107 = 2 x 1010.

Il sistema a 3 filtri ed i micro-organismi
Nella macchina è un sistema di filtrazione composto da 3 barriere. Il primo filtro filtra l’acqua. Se la proprietà dell’acqua soddisfa il requisito 102 CFU/ml, il volume teorico da filtrare dovrebbe essere 2.2 x 106 litri. Questo significa che l’acqua utilizzata per miscelare i concentrati ha un contenuto microbico molto basso. Il limite raccomandato in questo caso è di 1 CFU/ml. In ogni caso la maggior parte dei campioni esaminati mostrano 0 CFU/1000ml. Delle 433 analisi effettuate, con un volume analizzato di 1000 ml o più, 412 hanno mostrano 0 CFU/ml ed in 21 casi è stata riportata una crescita 1-40 CFU/1000 ml.

Quando i concentrati vengono mescolati al liquido, prendono il nome di liquido di dialisi. Il liquido di dialisi è filtrato attraverso il secondo filtro ed eventuali contaminazioni che potrebbe essere state aggiunte attraverso i concentrati vengono rimosse. Il secondo filtro ha la stessa funzione del primo. Dopo il secondo filtro, il limite raccomandato è 0.1 CFU/ml. Questo valore è lo stesso dall’inizio del sistema ed è oggi il limite ufficiale in Svezia (14). I risultati attuali sono comunque più bassi, 0 CFU/1000 ml. Delle 433 analisi effettuate con un volume analizzato di 1000 ml o più, 429 campioni hanno mostrato 0 CFU/1000ml e in 4 casi si è rilevata una crescita di 1 CFU/1000 ml in ciascun campione. Il liquido di dialisi è filtrato attraverso il terzo filtro. Il terzo filtro è un filtro sterile monouso ed è responsabile della produzione di un liquido sterile.

Terzo filtro e sterilità
Il potenziale di rimozione del terzo filtro è determinante se il filtro viene utilizzato per eseguire il lavoro di sterilizzazione. La rimozione deve pertanto rientrare in determinati limiti. Essa è calcolata dal volume filtrato e dalla qualità microbiologica del volume del liquido. Per valutare la sterilità, il volume del liquido è stato fissato al massimo volume, cioè 150 litri. La qualità microbiologica è fissata ad un limite di 0.1 CFU/ml. In questo esempio la rimozione microbiologica totale sul filtro 3 sarà 0.1 CFU x 150000 ml = 15000 CFU. Il numero 15000 scritto come logaritmo è 4.18. La capacità nominale di ritenzione del terzo filtro è 2 x 1010 o scritto come logaritmo 10.3. Il coefficiente di sicurezza è:

Per i procedimenti di sterilizzazione che mostrano un coefficiente di sicurezza > log 6.0, la sterilità è considerata raggiunta. Ma questo non è l’unico fattore responsabile della produzione di liquido sterile in uscita dal filtro. Il filtro stesso deve essere sterile e sterilizzato con un processo di sterilizzazione valido. Inoltre il filtro, essendo un filtro sterile e monouso, ha la superficie sterile. Il liquido di dialisi è filtrato e sterilizzato con il terzo filtro, passa attraverso una superficie sterile nella parte pulita della membrana e può pertanto mantenere il livello di sterilità raggiunto ed è adesso un liquido sterile di sostituzione.

Sistema filtro ed endotossine
Quando il sistema a filtri è testato con endotossine, si applica la seguente situazione.

Prendere 100 EU/ml di acqua che esce dal primo filtro. Il primo filtro ha una capacità di ritenzione di > 3 log per le endotossine e dopo il primo filtro rimane 0.1 EU/ml. Successivamente, si uniscono i concentrati e si presume che i concentrati aggiungano 1 EU/ml , pertanto la carica sul secondo filtro sarà 1.1 EU/ml. Anche il secondo filtro ha una capacità di ritenzione di 3 log e dopo il secondo filtro rimane una carica di 0.0011 EU/ml. Questo carica è appena al di sotto del limite di detenzione per i metodi di analisi basati sulla tecnica Limulus per identificare le endotossine. Dal momento che non viene fatta alcuna aggiunta prima del terzo filtro, la carica del terzo filtro è 0.0011 EU/ml. Il terzo filtro ha la stessa capacità di ritenzione delle endotossine dei precedenti filtri: 3 log. Dopo il terzo filtro, la concentrazione di endotossine è 0.0000011 EU/ml, circa 1000 volte più bassa del livello di rilevazione della tecnica Limulus.

Sovraccaricare un filtro
Cosa accade quando un filtro riceve una carica di microrganismi troppo alta? Per avere un’idea dell’influenza di un’alta carica batterica nel flusso in un filtro, sono stati attaccati 5 ultrafiltri U8000S all’acqua di rete. Il flusso è stato regolato a 1 litro/min. e l’esperimento si è svolto senza interruzione né disinfezione aspettando che qualcosa accadesse. Dopo 21 - 46 giorni qualcosa accade, le linee d’aspirazione con 2 mm di spessore in silicone scoppiarono, ciò a causa della pressione che esercitava la membrana.

I volumi filtrati erano di 30240 — 66480 litri e la carica totale microrganismi era 3 — 6 x1012. Fu montata una nuova linea d’aspirazione e vennero filtrati e analizzati 3 litri in più. I quattro filtri mostrarono 0 CFU/3 litri e uno mostrò una crescita nella parte pulita della membrana di 9 CFU/ml. Questo filtro è durato per 42 giorni senza disinfezione, non ha avuto danno alla membrana ma si è verificata una crescita dal punto di uscita. I filtri sono stati percorsi dalle endotossine per un totale di 2 x 108 EU e tutti presentavano < 0.03 EU/ml alla fine del test. L’esperimento indica che non c’è improvviso rilascio di materiale microbico quando la capacità nominale di ritenzione è oltrepassata, ma il flusso si abbassa a causa del blocco della membrana.

Le azioni per la sicurezza dell’igiene
Esiste una seria di azioni per la sicurezza dell’igiene in una macchina per la dialisi "on-line". Nei sistema a tre filtri-barriera esemplificati dal sistema Gambro AK 200 ULTRA, sono stati identificati i seguenti accorgimenti:

  • Un filtro sterile e monouso come terzo filtro, l’ultimo filtro.
  • Ultimo filtro sterilizzato con un processo valido di sterilizzazione ad ogni seduta (dal momento che il filtro è un dispositivo monouso).
  • Il liquido di sostituzione prodotto per l’emodiafiltrazione e l’emofiltrazione, una volta filtrato, passa attraverso la superficie sterile dell’ultimo filtro ad ogni seduta.
  • Il test di integrità dei filtri in produzione è svolta con un test di pressione appositamente creato il quale è direttamente collegato ad una ritenzione microbica di > 107 /cm2.
  • L’ultimo filtro è sottoposto ad un test di pressione di 2 bar
  • L’ultimo filtro U-2000 ha una capacità di sicurezza di > 6 log per microrganismi, il che significa una capacità sterilizzante.
  • Il punto di adsorbimento delle endotossine è nuovo ad ogni utilizzo, questo perchè l’ultimo filtro è un filtro monouso.
  • Il primo filtro protegge la macchina dall’essere influenzata dalle impurità microbiologiche presenti nell’acqua utilizzata.
  • Il secondo filtro protegge il terzo filtro dalle impurità dei concentrati.
  • La disinfezione della macchina di dialisi è effettuata dopo ogni seduta attraverso l’utilizzo di disinfezione termica o prodotti chimici
  • Quando la macchina di dialisi non è in uso, viene preservata con prodotti chimici o con disinfezione termica (a seconda del sistema d’acqua disponibile)
  • La qualità dell’acqua è regolata dagli standard in vigore
  • Il concentrato di bicarbonato di sodio deve essere in polvere.
  • I prelievi microbiologici possono essere fatti dopo il primo e secondo filtro.

Prelievi microbiologici
E’ possibile fare prelievi microbiologici dopo il primo e secondo filtro. Questo va fatto poco prima del cambio dei due filtri U-8000S, primo e secondo filtro. I filtri sono perciò stati utilizzati al massimo e la prova viene effettuata per verificare l’igiene.

Preservazione
Il punto essenziale per verificare l’igiene è dopo il secondo filtro, da momento che è in questo punto che un’eventuale carica batterica entrerebbe nel terzo filtro, influenzandone così sterilità. Per questo è consigliato avere la macchina per la dialisi in preservazione quando non è in uso, allo scopo di prevenire una crescita batterica. La preservazione può essere fatta riempiendo il monitor con Dialox diluito 1:34 (una miscela di acido acetico e di acqua ossigenata) o facendo 3 disinfezioni termiche al giorno. La macchina può rimanere in posizione per 16 ore senza oltrepassare il valore di 0.1 CFU/ml dopo il secondo filtro. Perché è importante preservare la macchina? La ragione è semplice. Se si verifica una crescita batterica, i microrganismi possono crescere di numero, ma anche produrre qualche metabolismo indesiderato. Questo viene evitato con la preservazione, la quale perciò ha un’azione importante per l’igiene.

Sterilizzazione - Disinfezione
La differenza tra sterile e disinfettato è importante da osservare quando si comparano sistemi e filosofie differenti. Sterile significa che non ci sono organismi vivi presenti, con un coefficiente di sicurezza di 6 log (5). Inoltre, la precontaminazione microbiologica deve essere determinata (7) sui prodotti che devono essere sterilizzati. Questo viene fatto per sapere se il processo applicato è adatto rispetto alla contaminazione. I metodi utilizzati per la sterilizzazione sono riconosciuti ed elencati nelle farmacopee (12, 15). Ci sono numerosi requisiti richiesti per la validità e la documentazione. Disinfettato, d’altra parte, presenta alcuni aspetti diversi. L’efficienza per un disinfettante è provata attraverso la disattivazione di 5 log di alcuni organismi testati (6,8). Comunque, non è stabilito che i processi di disinfezione debbano avere questa caratteristica. I processi di disinfezione sono, per definizione, almeno 10 volte più deboli nell’efficienza, confrontati ad un processo di sterilizzazione. La precontaminazione di ciò che deve essere disinfettato non viene determinata. Inoltre, i metodi di disinfezione vengono elencati nella farmacopea ed i requisiti di convalidazione e di documentazione non sono in pratica così numerosi come per la sterilizzazione. Di conseguenza un procedimento di disinfezione non si avvicina mai all’efficienza di un processo di sterilizzazione.

Confronto tra il sistema a tre filtri con il sistema a due filtri
Quando si confrontano le procedure per la sicurezza dell’igiene del sistema a tre filtri, che ha un filtro sterile monouso come ultimo filtro, con il sistema a due filtri, si possono osservare numerose importanti differenze.

Tabella 1. Confronto delle azioni per la sicurezza dell’igiene

Azione per la sicurezza

Sistema a 3 filtri con ultimo filtro sterile monouso

Sistema a due filtri con entrambi i filtri ad uso multiplo

Osservazione

Ultimo filtro monouso

Si

No

Ultimo filtro sterile

Si

No*

* solo la prima seduta di 50 sedute

Prodotto, es.: il liquido sterilizzato, passa attraverso una superficie sterile

Si

No*

* solo la prima seduta di 50 sedute

Test di integrità appositamente sviluppato per ritenzione microbica > 107 /cm2

Si

No

Test di pressione

2 bar

1 bar

Più è alta la pressione utilizzata, migliore è il controllo dei pori più piccoli

Punto di assorbimento delle endotossine nuovo

Si

No*

* solo la prima seduta di 50 sedute

Filtrazione dell’acqua prima di entrare nella macchina

Si

No

Filtrazione del liquido di dialisi

Si

Si

Disinfezione della macchina

Si*

Si

Il terzo filtro non è coinvolto poiché ad ogni seduta viene utilizzato un filtro nuovo

Preservazione quando non è in uso dopo un tempo specifico

Si

No

Limite di igiene per l’acqua

Si

Si

Utilizzo di bicarbonato di sodio in polvere

Si

Si

Prelievi microbiologici in due posizioni

Si*

Non

* eseguibile al cambio del primo e secondo filtro

Prodotto
Il prodotto in queste macchine è il liquido di sostituzione. Il volume è di 20 — 90 litri per ogni seduta, è la norma è 3 sedute alla settimana. Questo significa che un paziente in emodiafiltrazione riceverà in un anno almeno 3120 litri e un paziente in emofiltrazione almeno 10920 litri. Nessuno altro trattamento medico riuscirebbe ad avvicinare questi volumi di infusione, dal momento che questo va avanti per parecchi anni. Per questo è indispensabile avere la migliore sicurezza d’igiene in questa produzione. Il sistema utilizzato deve essere costruito per fornire un prodotto sterile. Pensate se un’infermeria riutilizzasse una siringa 50 volte eseguendo solo una procedura di disinfezione tra un’iniezione e l’altra anche quando si tratta di un’iniezione di 1 ml.

Regolamentazioni recenti
Benché i sistemi "on line" siano sul mercato ed hanno un uso significativo da più di 6 anni, è solo di recente che sono state determinate speciali raccomandazioni. Per il momento sono solo 2 paesi, la Francia (3) e la Svezia (14) che lo hanno fatto. Come si può notare nella tabella 2, vi sono delle differenze tra i due.

Tabella 2. Confronto tra Francia e Svezia

Elemento

Francia
Documento n° 311

Svezia
SLS 2001

Osservazioni

Qualità dell’acqua

< 100 CFU/litro
< 0.25 EU/ml

< 102 CFU/ml
< 0.25 EU/ml

Ultimo filtro più importante

< 100 CFU/litro
< 0.25 EU/ml

< 10 CFU/100ml*
< 0.1 EU/ml

* Prelievo uno al mese

Dopo l’ultimo filtro

Sterile
< 0.05 EU/ml

Sterile
< 0.1 EU/ml

Prelievo dopo l’ultimo filtro

Obbligatorio
1/mese 50ml
1-2 mese 20 litri

Opzioni*

* Il prelievo può essere fatto prima o dopo l’ultimo filtro

Prodotto ed endotossine
Un elemento interessante è vedere i livelli di endotossine e il loro significato rispetto ai grandi volumi utilizzati in emodiafiltrazione ed emofiltrazione e i differenti livelli di regolazione. Secondo la farmacopea, non è ammesso dare più di 5 EU/kg di peso corporeo l’ora. Per una persona di 70 kg, questo significa 350 EU/ora. I numeri esposti nella tabella 3, "EU/ml massimo" sono relativi a questo valore.

Tabella 3. Livelli di endotossine

Metodo di trattamento

Volume Litri

Tempo Ore

Litri/ore

EU/ml massimo

Emodiafiltrazione

20

4

5

0.07

Emofiltrazione

70

4

17.5

0.02

Emofiltrazione

150

6

25

0.014

I limiti recenti stabiliti dalla Francia e dalla Svezia non si confanno pienamente con i grandi volumi che possono essere utilizzati. Entrambi i valori sono troppo alti per l’emofiltrazione e quando il volume utilizzato è al di sopra dei 28 litri per 4 ore in emodiafiltrazione si manifesta la stessa situazione. Inoltre, nella monografia sulla soluzione per emofiltrazione, è stato ancora dato il limite di 0.25 EU/ml (11). Le analisi eseguite del liquido di sostituzione prodotto "on line" mostrano valori < 0.005 EU/ml. Persino i calcoli conservativi della capacità di ritenzione del liquido di sostituzione prodotto "on line " danno livelli d’endotossine < 0.00001 EU/ml.

Commento sugli studi di verifica
Le prove sono state eseguite per mostrare la sicurezza dei sistemi "on line" in funzione, cioè raccogliendo campioni durante l’utilizzo clinico. Queste prove, in generale, non hanno avuto successo dal punto di vista microbiologico. Come mai? Perché le prove sono state eseguite sul prodotto, il liquido di sostituzione. I prelievi sono stati effettuati nelle cliniche ed i laboratori ospedalieri, che sono stati coinvolti nella procedura, hanno ad esempio eseguito la coltura microbiologica mediante trasferimento dalla membrana dei filtri e successiva incubazione. Normalmente nessuno di questi ha l’attrezzatura necessaria o la preparazione adeguata per effettuare i test di sterilità. L’esempio del lavoro di Canaud nel 1994 (2) è illustrativo. Per questa ricerca sono stati presi 3952 campioni microbiologici, ciascuno con un volume di 70 litri. In totale sono stati analizzati 276640 litri e sono state individuate 61 colture positive. L’esito ottenuto dopo qualche discussione era la presenza di 1 CFU/1000 litri. Ma, in realtà il risultato mostra che dei 3952 campioni, 61 erano non sterili, che equivale ad una seduta inquinata su 65 sedute. Il che è lontano dal coefficiente di sicurezza 106... Non si può provare che i microrganismi individuati possano derivare da una contaminazione secondaria. E’ per i motivi elencati sopra che risulta impossibile verificare la qualità ad alti livelli, deve essere mostrata attraverso la filosofia dei campioni per il controllo della qualità L’unico modo è di effettuare esperimenti con carica batterica controllata. La qualità deve essere costruita e deve essere usato il principio del Controllo Qualità.

Confronto con la produzione nell’industria farmaceutica
Nella tabella 4, è illustrato un confronto con le procedure utilizzate in uno stabilimento farmaceutico.

Tabella 4. Confronto tra un’industria farmaceutica - sistema "on line"

Industria farmaceutica

Sistema "on line"

Osservazioni

Pulizia

Filtro 1, pulizia chimica

Acido citrico e Na2CO3

Formazione del personale

Personale è istruito e formato

Istruzioni

Un manuale e un programma

Acqua, distillata

Acqua, osmosi inversa

Materiali naturali testati

Materiali naturali testati

Attrezzatura varia

Macchina di dialisi "on line"

Procedura di miscelazione, tanica

Miscelazione continua

Manutenzione e calibratura

Manutenzione e calibratura

Sterilizzazione, autoclave

Sterilizzazione, filtrazione

Depirogenizzazione, distillazione

Depirogenizzazione, ultrafiltri multipli

Due o tre Step filtri

Documentazione

Registrata su computer

Rilascio in Lotti dal QA

Rilascio: continuamente

Le funzioni ed i processi in un’industria farmaceutica sono eseguiti dalla machina di dialisi "on line". La differenza è il rilascio per l’utilizzo del prodotto che viene prodotto in continuità, poiché il prodotto è preparato ed utilizzato nella macchina "on line". Questo fatto rende importante considerare le azioni per la sicurezza dell’igiene attraverso diversi sistemi "on line" e le loro filosofie.

Altre applicazioni
Nel campo medico vi sono altre applicazioni dove sono necessari alti volumi di fluido sterile. Per esempio per diversi tipi di liquidi di risciacquo. Le macchine possono anche essere utilizzati in aree che hanno subito catastrofi dove vi è sempre bisogno del liquido sterile per diversi utilizzi.

Reference

  1. Association for the Advancement of Medical Instrumentation. American national standard for haemodialysis systems (7) (1982).
  2. Canaud B, et al. Hemofiltration with On-Line Production of Substitution Fluid : Long-Term Safety and Quantitative Assessment of Efficacy. In Maeda K, Shinzato T (eds): Effective hemofiltration: New Methods. Contrib. Nephrol, Basel Karger vol 108: 12 — 22 (1994)
  3. Circulaire — DGS/DH/AFSSAPS n° 311. Securité sanitaire de la pratique de l’hemofiltration et de l’hemofiltration en ligne dans les établissements de santé. Maîtrise du procédé. 7 juin 2000.
  4. Dinarello CA, Lonnemann G, Maxwell R, Shaldon S. Ultrafiltration to Reject Human Interleukin-1-Inducing Substances Derived from Bacterial Cultures. J. Clin Microbiol 25:7, 1233 — 1238 (1987)
  5. EN 556: Sterilisation of medical devices — Requirements for medical devices to be labelled "Sterile". (1996)
  6. EN 1040: Chemical disinfectants and antiseptics — Basic bactericidal activity — Test method and requirements (1996)
  7. EN 1174 1-3: Sterilisation of medical devices — Estimation of the population of micro-organisms on products. (1996)
  8. EN 1275: Chemical disinfectants and antiseptics — Basic fungicidal activity — Test method and requirements (1997)
  9. European Pharmacopoeia 3rd ed 1997 Monograph 1167
  10. European Pharmacopoeia 3rd ed 1997 Suppl. 2000:0128
  11. European Pharmacopoeia 3rd ed 1997 Suppl. 2000:0861
  12. European Pharmacopoeia 3rd ed 1997 5.1.1.
  13. Hendersson LW, Sanfelippo ML, Beans E. "On-Line" preparation pf sterile pyrogen-free electrolyte solution. Trans Am Soc Artif Intern Organs 24: 465 — 467 (1978)
  14. Svensk Läkemedelsstandard SLS 2001-07-09
  15. United States Pharmacopoeia USP XXIV <1211> (1999)
  16. Woog, H. Abtrennung von Pyrogene durch neuentwickelte Filter aud der Basis Ultrafiltration. CONCEPT Symposium Pyrogene III pp 50-52 Frankfurt 7-8 Dec (1987).
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